本期将为您盘点全球获批了哪些类型的基因治疗产品，以及各类型下具体上市产品的适应症批准情况。
基因治疗以及其他以基因转录和翻译为目标的方法（如干扰RNA）是疾病治疗的新兴手段，并且伴随着嵌合抗原受体CAR-T技术的出现开创了基于细胞和基于基因的医学治疗新时代。
基因治疗是将核酸作为一种疾病治疗的药物，已被应用于多个疾病治疗领域，尤其是恶性肿瘤和罕见病。据EvaluatePharma预测，细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法的全球市场规模将以高达65%的年复合增长率迅速增长，自2017年的10亿美元增长至2024年的440亿美元[1]（如下图）。
图1 细胞治疗、基因治疗和核酸疗法的市场规模趋势图数据来源：BioPharmaDealmakers[1]; EvaluatePharma, March 2019随着基因治疗发展，基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升，陆续有多款基因治疗产品获批上市，全球各地区获批情况如下图。
数据来源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，药渡咨询团队修改补充如图所示，全球已有20多个基因治疗产品上市（其中2个产品目前已撤市），产品类型涉及寡核苷酸类、溶瘤病毒、CAR-T疗法、干细胞疗法以及其他基于细胞的基因疗法。
核苷酸类基因疗法
核苷酸类基因疗法涉及疾病领域主要包括基因遗传性眼部疾病、代谢障碍以及神经退行性病变等。全球最早上市的核酸类药物是福米韦生钠（Vitravene®），是一种反义寡核苷酸。该产品是由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和诺华联合开发，于1998年和1999年先后获美国FDA和欧盟EMA批准上市，用于治疗HIV阳性患者的巨细胞病毒性视网膜炎。Vitravene®包含21个碱基的硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，其5’端附近具有CpG基序，可特异性靶向IE-2 mRNA，从而阻断巨细胞病毒的复制。但由于市场需求低迷，该药物于2002年和2006年先后在欧盟国家和美国撤市。哌加他尼钠（Macugen®）是由Eyetech和Pfizer研发的聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸，最早于2004年在美国获批上市。该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性[2]。去纤核苷酸钠（Defitelio®），为聚脱氧核糖核苷酸钠盐，具有纤溶特性，能提高纤溶酶水解纤维蛋白凝块的酶活性，增加组织纤溶酶原激活物（t-PA）和血栓调节蛋白表达，减少血管性血友病因子（vWF）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达。该药由Jazz研发，于2013年首次获EMA批准上市，用于治疗肝窦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病（SOS/VOD）伴随造血干细胞移植后（HSCT）肾或肺功能障碍。米泊美生钠（Kynamro®）由Ionis Pharma和Kastle研发，是第2代反义寡核苷酸，是载脂蛋白B-100（ApoB-100）合成的寡核苷酸抑制剂。ApoB-100是低密度脂蛋白（LDL）及其代谢前体极低密度脂蛋白（VLDL）的载脂蛋白，该药物通过与编码ApoB-100的mRNA序列特异性结合，导致该mRNA降解，从而抑制ApoB-100的转录翻译。2012年，因心血管和肝脏副作用，欧盟EMA拒绝Kynamro®的上市申请，后于2013年作为孤儿药在美国获批上市，用于辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症，但存在黑框警告[3]。依特立生（Exondys 51®）是Sarepta Terapeutics公司研发的反义寡核苷酸，于2016年9月19日获得美国FDA批准，用于治疗确诊DMD基因发生51外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。该产品能够与DMD pre-mRNA的51号外显子结合，导致在mRNA形成过程中，51号外显子被切除，从而避免因该外显子发生跳跃突变而产生内部截断的肌营养不良蛋白[4]。Biogen公司研发的反义寡核苷酸Spinraza®是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）精准靶向治疗药物，最早于2016年12月23日获美国FDA批准上市，随后在欧洲、日本以及中国获批上市。SMA患者正是由于SMN蛋白水平不足，脊髓前角运动神经元发生变性，进而导致肌无力、肌萎缩。该药物可通过鞘内注射给药，直接将药物输送至脊髓周围的脑脊液中，通过增加SMA患者脑脊液中完整长度的SMN蛋白水平，从而使患者获益。Ionis Pharma公司研发的另一个反义寡核苷酸药物Tegsedi®，于2018年先后获欧盟EMA和美国FDA批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTP）引起的多发性神经病成人患者。同年8月，同适应症的RNAi疗法药物Onpattro®在美国获批上市，由Alnylam和Sanofi研发。该药物包含双链干扰小核糖核酸（siRNA）。Tegsedi®和Onpattro®都是通过靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的mRNA水平，干扰TTR的RNA水平，从而阻止肝脏中TTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，从而改善和控制疾病[5-6]。基于腺病毒或腺相关病毒载体的基因疗法
基于病毒载体的基因治疗产品涉及的疾病领域更加广泛，目前上市产品获批适应症包括头颈癌、家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症、遗传性视网膜营养不良以及脊髓性肌萎缩症。重组人p53腺病毒注射液（Gendicine®/今又生®）是由深圳市赛百诺公司研发的携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，可通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而瀑布性增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的[7]。该药为瘤内注射剂，于2003年在中国获批上市，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。Glybera®是由荷兰UniQure公司开发的一款基于腺相关病毒的基因疗法，于2012年获EMA批准上市，用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。Glybera®的销售许可证于2017年10月28日到期，但UniQure公司并未重新申请销售许可。Luxturna®是由罗氏旗下Spark Therapeutics公司开发的基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，于2017年获美国FDA批准，用于治疗双等位基因RPE65突变造成的视力丧失遗传性视网膜营养不良。该药是一种携带正常RPE65基因的非复制型重组2型腺相关病毒载体（AAV2），通过视网膜下注射，让患者视网膜部位细胞表达正常的RPE65蛋白，从而改善患者视力[8]。Zolgensma®是由Novartis公司旗下AveXis公司开发，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），已于2019年获美国FDA批准上市。该药物含有递送人野生型SMN基因的腺相关病毒9型（AAV9）载体，而AAV9能够跨越血脑屏障，因而该药物可直接被递送至中枢神经系统运动神经元，增加体内SMN蛋白表达水平，从而治疗SMA。溶瘤病毒
Oncorine®/安柯瑞®是全球第一个成功上市的溶瘤病毒药物，由上海三维生物研发，于2005年在中国获批上市。该产品采用基因重组的方式删除5型腺病毒E1B-55kD和E3-19KD基因片段，一方面降低病毒复制能力，另一方面可减少肿瘤细胞中p53蛋白降解，促进肿瘤细胞发生裂解，从而起到杀灭肿瘤的目的。该药可通过瘤内注射，联合化疗治疗常规放疗或放化疗治疗无效的晚期鼻咽癌患者以及其他肿瘤患者，如头颈部肿瘤、肝癌等。另一溶瘤病毒药物Imlygic®于2015年先后在美国和欧盟批准上市，由安进（Amgen）公司研发，用于初次手术后复发的黑色素瘤局部治疗。Imlygic®是一种减毒I型单纯疱疹病毒（HSV-1），并通过基因工程技术删除其ICP34.5和ICP47基因片段，以防止病毒在正常组织中复制、增强病毒复制且保留对肿瘤细胞的选择性、确保MHC I类分子的显示，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。该疗法可诱导肿瘤细胞裂解，而病毒产生的人GM-CSF可促进抗肿瘤免疫应答[9]。CAR-T疗法
首款获批上市的CAR-T产品是Kymriah®，由诺华研发，于2017年获美国FDA批准，先后获批用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL患者。Kymriah®是一种基于慢病毒的新型免疫细胞疗法，能够靶向恶性B细胞表面的CD19抗原。临床数据显示，Kymriah®治疗的ALL患者完全缓解率（CR）和血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率共计83%，其中CR率63%；Kymriah®治疗的DLBCL患者总缓解率为50%，完全缓解率为32%[10]。Yescarta®是2017年获美国FDA批准上市的第二个CAR-T疗法，由吉利德公司旗下Kite Pharma开发，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。与Kymriah®不同的是，Yescarta®是基于逆转录病毒，使患者T细胞表达靶向抗原CD19的嵌合抗原受体，从而靶向B细胞淋巴瘤。复发、难治性大B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率为72%，其中完全缓解率为51%[11]。其他细胞疗法
体外干细胞基因疗法Strimvelis®，由GSK研发，可利用复制缺陷逆转录病毒载体（莫洛尼鼠白血病病毒）将正常人腺苷脱氨酶（ADA）基因转染入患者自体CD34+骨髓衍生干细胞中，再将转染成功的干细胞回输进入患者体内，表达ADA，从而达到治疗疾病的目的。该疗法于2016年获得EMA批准上市，是第一个获批用于治疗腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。2016年，意大利MolMed公司开发的Zalmoxis®获得EMA有条件批准上市，用于辅助治疗具有血液瘤高风险的半相合造血干细胞移植成人患者。Zalmoxis®是基于供者来源T细胞的自杀基因免疫疗法，可通过随时使用前药更昔洛韦杀灭引起不良免疫反应的T细胞。该疗法对供者来源T细胞经过基因修饰使其表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）自杀基因和截短型人类低亲和力神经生长因子受体（ΔLNGFR）基因（用于转导细胞识别）。表达自杀基因的T细胞表达前药转换酶HSV-TK，而HSV-TK可激活更昔洛韦的细胞毒性，从而诱导T细胞“自杀”，防止半相合造血干细胞移植后出现的移植物抗宿主病（GvHD）[12]。Tonogenchoncel-L（Invossa-K®）是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法，细胞经修饰后可产生转化生长因子β1（TGF-β1）。该产品由TissueGene （KolonTissueGene）研发，于2017年7月在韩国获得批准上市，成为治疗症状性和持续性膝骨关节炎的第一个细胞介导的基因治疗产品。目前，该药物已在美国完成了III期临床试验，临床结果显示，Invossa-K®能够显著改善膝关节炎。基于慢病毒的自体干细胞疗法Zynteglo®，由Bluebird公司研发，于2019年5月29日获得EMA有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。该疗法是从患者体内分离富集CD34+HSC细胞，体外经过BB305慢病毒载体将功能性拷贝βA-T87Q-globin基因导入到CD34+ HSC细胞内，再将经基因改造的HSC细胞回输至患者体内，使患者体内能够表达正常的β-globin蛋白，从而消除或显著减少输血需求。临床I/II期研究Northstar（HGB-204）结果显示，该疗法治疗非β0/β0基因型TDT患者，80%（8/10）患者达到了输血独立性，中位持续时间为38个月（范围：21-44个月）[13]。其他基因疗法
Rexin-G®是一种载基因纳米粒注射剂，由Epeius生物技术公司研发，可通过逆转录病毒载体引入细胞周期蛋白G1突变的基因，特异地靶向疾病组织细胞，通过调控细胞周期抑制肿瘤的生长。临床研究证实Rexin-G®安全性，消除常规化疗的毒性，提高患者的生活质量。2007年，菲律宾食品与药品管理局（BFAD）已批准Rexin-G®上市。Neovasculgen®是一种将血管内皮生长因子（VEGF）165转入质粒的基因疗法，由Human stem cells institute公司研发，用于治疗周边血管动脉疾病，包括重度肢体缺血。该疗法于2011年12月7日在俄罗斯获批上市，此后于2013年在乌克兰上市。综上，目前全球共批准上市20余款基因治疗产品，但其中仅有很少一部分在中国获批上市，未来中国基因治疗行业发展空间巨大。
左：Spinraza®（进口）；中：今又生®（中国1类）；右：安柯瑞®（中国1类）在过去几年中，基因编辑、基因治疗领域获得了更多的临床试验的成熟数据，证明了基因治疗在各种严重人类疾病中运用的有效性和安全性。在临床前概念证明和临床研究中的疗效验证的基础上，越来越多的基因治疗产品成功上市，它们正在加速基因治疗的商业发展，不断扩充着基因治疗全球市场。但基因治疗的临床应用仍然存在众多挑战，包括提高基因编辑效率，降低脱靶效应，应对机体重复给予载体时免疫应答，并就社会争议问题达成共识等等。总之，基因治疗具有为人类健康提供长久获益的潜力，近些年的科学进步和临床成果表明，这种疗法终将成为治疗人类严重疾病的重要组成部分。参考资料
[1] BioPharmaDealmakers. Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace.2019
[2] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021756s018lbl.pdf
[3] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/203568s000lbl.pdf
[4] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206488s009lbl.pdf
[5] FDA database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210922s000lbl.pdf
[6] FDA database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211172lbl.pdf
[7] 世界上第一个基因治疗产品2月在我国上市曾庆红亲自为其命名“今又生”. 中华医学信息导报, 2004,19(3):19-19.
[8] FDA database. https://www.fda.gov/media/110141/download
[9] EMA Database. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/imlygic-epar-public-assessment-report_en.pdf
[10] FDAdatabase. https://www.fda.gov/media/107296/download
[11] FDAdatabase. https://www.fda.gov/media/108788/download
[12] EMADatabase. https://data.pharmacodia.com/web/ema/goPdf?pdfPath=d7dd9f3c217b30d3838a26b8b02b4823
[13] http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-updated-data-clinical-studies-lentiglobin
宋艳团队介绍
药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员，为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供药物研发、生产、销售和BD等各个环节定制化解决方案。
1、为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估；
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联系人：宋艳
联系电话：15210184082（微信同号）邮箱：yan.song@pharmacodia.com
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